最受矚目的瑞德西韋，臨床試驗如何進行？
多國研究團隊於 4 月 10 日發佈了對於瑞德西韋（Remdesivir）初步療效的結果。初步顯示，使用瑞德西韋（Remdesivir）治療 53 名罹患新型冠狀病毒之疾病（COVID-19）的重症病人，有 36 例（約 68%）好轉。 1
瑞德西韋的臨床試驗設計：觀察疾病的變化，藉此判斷瑞德西韋的療效。
- 研究限制：僅有實驗組（即提供 Remdesivir），缺少對照組（不給藥）。
- 研究人數：53 名重症患者
- 療效判定：以供應氧氣的狀態，區分疾病嚴重程度。
- 嚴重程度分為 6 種等級
- 等級1：不須住院/出院（discharged）
- 等級2：住院，無須給氧（not requiring supplemental oxygen）
- 等級3：住院，低流量給氧（low-flow oxygen）
- 等級4：住院，非侵入式給氧（noninvasive mechanical ventilation）
- 等級5：住院，侵入式給氧（invasive mechanical ventilation, ECMO）
- 等級6：死亡（Death）
治療前患者的狀態
| 狀態/級別 | 等級 1 | 等級 2 | 等級 3 | 等級 4 | 等級 5 | 等級 6 |
| 住院與否 | 否 | 住院 | 住院 | 住院 | 住院 | 死亡 |
| 治療措施 | — | 無須給氧 | 低流量給氧 | 非侵入式給氧 | 侵入式給氧 | — |
| 人數（人） | 0 | 2 | 10 | 7 | 34 | 0 |
瑞德西韋（Remdesivir）的臨床試驗結果
本研究中的 53 人、治療 18 天，有 36 人好轉（68%），若拉長觀察至 28 天，則好轉比例提升至 84 %。
而 7 例（13%）給藥後仍然死亡。32 位患者（60%）出現副作用，為肝酶升高（暗示肝臟損傷），腹瀉，皮膚出疹，腎功能不全和低血壓。
治療後患者的狀態（追蹤 18 天）
| 狀態 | 嚴重程度級別/人數 | 治療前 | ||||
| 等級 5 | 等級 4 | 等級 3 | 等級 2 | |||
| 34 人 | 7 人 | 10 人 | 2 人 | |||
| 死亡 | 治療後 | 等級 6 | 6 人（18%） | 1 人（14%） | 0 | 0 |
| 侵入式給氧 | 等級 5 | 9 人（26%） | 1 人（14%） | 0 | 0 | |
| 非侵入式給氧 | 等級 4 | 3 人（ 9%） | 0 | 0 | 0 | |
| 低流量給氧 | 等級 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 未額外給氧 | 等級 2 | 8 人（24%） | 0 | 0 | 0 | |
| 出院 | 等級 1 | 8 人（24%） | 5 人（71%） | 10 人（100%） | 2 人（100%） | |
| 改善比例 | 19 人（56%） | 5 人（71%） | 10 人（100%） | 2 人（100%） | ||
由上表知，34 例嚴重等級 5 的患者（使用葉克膜，或侵入式給氧），總共有 19 人改善（8人出院、8人移除給氧裝置、3人改以非侵入式給氧）。無改善計 9 人，死亡 6 人。
與過往的紀錄比較，如：武漢市住院且接受侵入式給氧的 67 例患者，其死亡率為 66%（44 例死亡）。相較於本研究的瑞德西韋治療，約 13% 的死亡率而言，瑞德西韋似乎展現了治療潛力。
療效比較：越年輕、症狀越輕微越有效
再以「侵入式給氧」和「非侵入式給氧」分組，發現「非侵入式給氧」組好轉速度較快。而以年齡分組，可發現越年輕、好轉的更快。因此可知，即使給予瑞德西韋，年長患者仍有較高的風險。
初步結果中，有 84% 重症患者好轉，似乎瑞德西韋就是人類期待的真．勇者。但再次說明，此非最終結果，我們仍須保持冷靜。
上圖：以給氧的支持程度分組，觀察患者好轉的速度。From: 參考文獻1
以年齡分組，觀察患者好轉的程度。From: 參考文獻1
使用瑞德西韋在受感染的猴子上，有療效嗎？
美國國家衛生院在 4/17 發佈新聞，說明讓猴子感染新型冠狀病毒後，用瑞德西韋治療，展現了療效2,3 。
瑞德西韋的猴子試驗設計：觀察猴子肺部病毒量、X 光、犧牲後肺臟狀況，發現瑞德西韋對治療新型冠狀病毒疾病有幫助
- 研究限制：尚未通過同儕審核，為預先公佈
- 研究數量：12 隻猴子，6 隻給藥（實驗組）、6隻不給藥（對照組）
- 實驗設計：猴子感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），感染 12 小時後開始給藥。靜脈注射瑞德西韋，每日給藥。觀察七天後犧牲動物。
| 實驗組（給藥） | 對照組（不給藥） | 總計 | |
| 數量 | 6 | 6 | 12 |
瑞德西韋的猴子試驗結果
在首次治療 12 小時（感染後第 1 天）後，兩組病猴的支氣管沖洗液裡，其病毒RNA 量無差異。但瑞德西韋組的支氣管沖洗液，檢體的病毒感染力降低了約 100 倍，且第 3 天時，用藥組就再也沒有活病毒了（6 隻對照組病猴，仍有 4 隻驗出活病毒）。兩組的病毒 RNA 量沒有差異，但給藥組的病毒感染力較弱，顯示瑞德西韋可能阻礙了病毒的繁殖，讓它們無法產出活的下一代 註1。
另一個值得注意的是，儘管下呼吸道的活病毒減少，但用藥組的上呼吸道或直腸的病毒 RNA 量、感染力均未降低。研究團隊認為，此現象可能是藥物在體內組織分佈濃度的差異，可考慮設計其他給藥途徑，提高藥物在上呼吸道的濃度，從而減少患者透過鼻水、口水傳播活病毒的風險。
感染後，兩組病猴的支氣管沖洗液裡的病毒量，和感染力檢測。
橫軸皆為感染後時間 （天），縱軸皆為病毒 RNA 量 （對數尺度) （copies/mL）；紅圓圈為實驗組，藍方塊為對照組。圖／參考文獻3
而從 X 光判斷肺部浸潤或病變，也發現用藥組的肺部病變較少。
兩組實驗動物的 X 光影像，紅圈處為肺部病變處，R 處為猴子的右側。
上圖為實驗組，下圖為對照組。圖／參考文獻3
治療第 7 天，犧牲動物。發現給藥組的「肺臟重量/體重比值」較低，顯示瑞德西韋改善了肺臟發炎（肺部發炎、充斥體液的現象越嚴重，肺臟重量越大）。
兩組實驗動物的肺臟重量/體重比值。圖／參考文獻3
而肺臟外觀和組織學裡，6 隻給藥組的病猴，有 1 隻觀察到肺部病變；未給藥組則是 6 隻病猴全都發現肺部病變。在定性和定量層面，都暗示了瑞德西韋似乎有減輕病毒攻擊肺臟的潛力。
兩組實驗動物的肺臟外觀、組織學影像。
右上圖中的白色圓圈處是肺臟出現異樣的外觀。右中圖可觀察到肺組織間的空隙，因水腫和充斥發炎細胞而擴大。圖／參考文獻3
綜合兩篇研究，筆者觀點
- 兩篇研究皆有設計限制，因此瑞德西韋究竟是否有療效，或僅對感染初期有效？仍有待討論。
- 以人體試驗結果而言，瑞德西韋對重症患者可能有效。但並非靈丹妙藥，對年長者、呼吸能力非常衰弱的患者，仍有治療的極限。
- 以恆河猴的研究而言，筆者認為，關注的重點是「接觸病毒 12 小時後，立即給藥」，因此「即早投藥，避免發展重症」，可能是使用瑞德西韋的關鍵。
- 綜合兩篇研究，使用瑞德西韋治療最好的族群，可能是「感染初期的輕症患者」。而重症患者的治療，可能仍待科學界努力。
保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.
註釋
- 感染力的實驗，是將檢體和活細胞（Vero E6 cell）共同培養，觀察活細胞被殺死的程度。RNA量未降低，但病毒感染力降低的現象，推測的原因可參考〈出現症狀就有高病毒量？新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化？〉一文。
參考資料
- Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., Kikuo Yo, M.D., D.M.Sc., Eugenia Quiros-Roldan, M.D., Alex Studemeister, M.D., John Redinski, D.O., Seema Ahmed, M.D., Jorge Bernett, M.D., Daniel Chelliah, M.D., Danny Chen, M.D., Shingo Chihara, M.D., Stuart H. Cohen, M.D., Jennifer Cunningham, M.D., Antonella D’Arminio Monforte, M.D., Saad Ismail, M.D., Hideaki Kato, M.D., Giuseppe Lapadula, M.D., Erwan L’Her, M.D., Ph.D., Toshitaka Maeno, M.D., Sumit Majumder, M.D., Marco Massari, M.D., Marta Mora-Rillo, M.D., Yoshikazu Mutoh, M.D., Duc Nguyen, M.D., Pharm.D., Ewa Verweij, M.D., Alexander Zoufaly, M.D., Anu O. Osinusi, M.D., Adam DeZure, M.D., Yang Zhao, Ph.D., Lijie Zhong, Ph.D., Anand Chokkalingam, Ph.D., Emon Elboudwarej, Ph.D., Laura Telep, M.P.H., Leighann Timbs, B.A., Ilana Henne, M.S., Scott Sellers, Ph.D., Huyen Cao, M.D., Susanna K. Tan, M.D., Lucinda Winterbourne, B.A., Polly Desai, M.P.H., Robertino Mera, M.D., Ph.D., Anuj Gaggar, M.D., Ph.D., Robert P. Myers, M.D., Diana M. Brainard, M.D., Richard Childs, M.D., and Timothy Flanigan, M.D. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
- Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19. 2020/04/17. National Institutes of Health
- Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz, Kimberly Meade-White, Danielle P. Porter, Jonathan Schulz, Neeltje van Doremalen, Ian Leighton, Claude Kwe Yinda, Lizzette Pérez-Pérez, Atsushi Okumura, Jamie Lovaglio, Patrick W. Hanley, Greg Saturday, Catharine M. Bosio, Sarah Anzick, Kent Barbian, Tomas Cihlar, Craig Martens, Dana P. Scott, View ORCID ProfileVincent J. Munster, Emmie de Wit (2020) Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166
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