傳染病，是影響生物演化最強大的力量之一。你們想想，古時候常常有人帶著老婆，出了城，吃著火鍋還唱著歌，突然被不知道哪來的瘟疫感染，然後他就死掉了。
戰勝病毒的兔子
生物要是無法應付時常突如其來的傳染病，下場只有滅絕。
澳洲的兔子，是個撐過傳染病考驗的知名案例，牠們歷經致命病毒感染，全族差點死光光以後，少數存活下來的個體又再度壯大。
歐洲中世紀的兔子繪畫。圖／取自 medievalists
澳洲兔子是人為引進的外來種。公元 1859 年，英國人將原產歐洲的穴兔（Oryctolagus cuniculus）引進澳洲，不料逃逸的兔子非常適應澳洲的環境，不久後就發展為龐大的族群，造成生態浩劫。澳洲後來試了很多方法滅兔，1950 年的時候，澳洲以毒攻兔，對兔子施放黏液瘤病毒（myxoma virus）。
黏液瘤病毒本來感染對象是美洲的棉尾兔（cottontail rabbit），雖不會殺死宿主棉尾兔，但穴兔被感染卻會致死，因此科學家將它作為對付兔子的生物武器。
一開始使用時威力非常強大、效果顯著，造成澳洲穴兔族群大量死亡。而在地球遙遠的另一邊，法國 1952 年時也在當地使用病毒，接著 1953 年病毒傳入英國，前幾年都能殺死大批兔子。
兔子的歷史傳播，從法國到英格蘭再到澳洲。圖／取自 ref 1
然而就像許多「生物防治」的案例，三個地方的兔子在幾年以後，數量都有復甦的情況。現在回顧，病毒對兔子的傷殺力之所以不如以往，是由於兔子演化出對病毒的抵抗力；另一方面，感染兔子的病毒也變弱了，不再那麼容易殺死宿主，增加自己的繁衍機率。
面臨如此的滅團危機，兔子是如何演化出抵抗病毒的能力？
最近發表的論文，從澳洲、法國、英國取得許多陳年兔子樣本，比較被病毒感染以前與之後，兔子族群的遺傳差異，結果發現不少 DNA 變化是共通的，展示出演化的重複性！[1]
爬梳兔子的歷史
和珍稀物種的標本相比，沒有太多人會特地收藏死掉的兔子，所幸研究團隊還是從各處搜集到一些，介於 1856 到 1956 年間的樣本。由法國獲得古兔 29 隻，現代兔 26 隻；英國取得古兔 29 隻（包括一件達爾文私藏的標本），現代兔 25 隻；澳洲則搜集到古兔 17 隻，現代兔 26 隻。總數還算豐富。[2]
兔子的遺骸。圖／取自 Trustees of the Natural History Museum
研究團隊沒有定序整個基因組，而是只鎖定外顯子（exon），也就是基因組上會轉錄為蛋白質的位置，合稱作「exome」，一共 19293 個基因，另外還有粒線體，以及 3 段免疫基因 MHC 的周圍。定序區域占整個基因組比例是 1.17%。
三地兔子的親戚關係，符合歷史記錄的預期。穴兔原產於西南歐，主要是法國、西班牙一帶，13 世紀引進英格蘭，1859 年之後又從英國被帶到澳洲。在老家法國，兔子的遺傳多樣性最高；源於英國的澳洲族群，兩者彼此關係又比法國更加接近，符合傳播歷史。
三地兔子族群的 PCA，法國族群遺傳多樣性最高，澳洲與英國族群彼此比較接近。圖／取自 ref 1
三地兔子面對一樣病毒，抵抗力平行演化
基因組上同一個位置，有 ATCG 不同的可能性，稱作 SNP（全名 single nucleotide polymorphism，中文翻譯是單核苷酸多態性）；舉例來說，假如碰見病毒以前的兔子族群，某位置是 C 的比例很高，被病毒摧殘以後 T 的比例卻明顯變高，此一改變就有機會關乎傳染病適應。
三處兔子族群中，一共有 193 個 SNP 可能與疾病適應有關，其中有些變異只在單一地區偵測到，值得注意的是，也有 94 個，將近一半 SNP 同時在兩地以上出現。它們絕大部分應該不是遇見病毒以後才誕生的新突變，而是原本就存在祖先族群中的遺傳多樣性（standing genetic variation），因為在病毒感染以前的族群，就能見到這些遺傳變異，以較低比例存在。
兔子是 13 世紀先從法國傳到英國，後來再引進澳洲。論文推論，三地兔子在 1950 年代獨立面對病毒挑戰時，有助於適應的遺傳變異，大概早在 800 年前已經存在歐洲的族群；這些遺傳潛力後來也被帶到英國，以及澳洲，等到同源的兔子們，在各地面臨相同的病毒威脅，類似的遺傳優勢各自迅速地脫穎而出，算是平行演化（parallel evolution）的結果。
用兩種分析方法，分別找到可能與適應病毒有關的基因們。圖／取自 ref 1
眾多基因一起對抗多種病毒
不過探討兔子與傳染病的關係，光是考慮黏液瘤病毒仍有缺漏。
黏液瘤病毒肆虐後約 30 年，1986 年時，又有另一種致命疾病「兔病毒性出血症（rabbits haemorrhagic disease）」在歐陸流行，後來也傳往英國與澳洲。
為了研究兔病毒性出血症的影響，研究團隊搜集了 1985 到 1996 年，感染之前與之後的樣本。比較發現，似乎有 4 個免疫相關基因，和這一波疾病適應較為有關：CD96、FCRL3、IFN-α21A、MHC Class I。
有些與傳染病適應有關的基因，蛋白質序列有些改變。對於蛋白質產物或基因表現，差別明顯的一些基因：IFN-α21A、CD200-R、FCRL3、CD96、MFSD1，論文也用體外培養的細胞實際測試，發現這些遺傳差異，確實會影響病毒的感染能力，只是具體有什麼效果不太清楚。另外，病毒要靠宿主細胞製造的蛋白質才能複製繁衍，VPS4 和 PSMG3 基因大概是藉由破壞病毒的繁衍能力，達到防禦的成效。
維持遺傳多樣性，保持面對危機的彈性
現在澳洲、英國、法國的兔子，都是經歷兩次極端考驗後，存活下來的勝利組。根據遺傳分析，牠們戰勝病毒的方式並不一定，沒有演化出一個抵抗病毒的絕對無敵基因，而比較像是許多基因一起作用，達到加成效果。未來要研究傳染病與宿主，不論是保護宿主免於疾病威脅，或是用傳染病進行生物防治，這些訊息都值得參考。
這回研究也發現，有助於兔子對抗病毒感染的遺傳因子，大部分源自於祖傳的遺傳多樣性。它們原本也許只是族群中，不太影響生存的遺傳變異，但是病毒來襲時卻成為生存關鍵，而且獨立拯救了三地的兔子們。此一觀察的啓發是，讓生物族群的遺傳多樣性不要太單調，保持一定彈性，面對不同的危機，有助於長期的生存。
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參考文獻
- Alves, J. M., Carneiro, M., Cheng, J. Y., de Matos, A. L., Rahman, M. M., Loog, L., … & Strive, T. (2019). Parallel adaptation of rabbit populations to myxoma virus. Science, eaau7285.
- Darwin’s rabbit helps to explain the fightback against myxomatosis
本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。
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